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mercoledì 1 giugno 2016

Sviluppo di un nuovo approccio terapeutico basato sulla terapia genica nel trattamento dell'Atrofia Muscolare Spinale con Distress Respiratorio Tipo 1 (SMARD1)
Dott.ssa Fiammetta Vanoli (Università di Milano)
Anno accademico 2014/2015

L’Atrofia Muscolare Spinale con Distress Respiratorio di Tipo 1 (SMARD1) è una malattia del motoneurone autosomica recessiva che colpisce i bambini. La patologia è dovuta a mutazioni del gene IGHMBP2, localizzato sul cromosoma 11q13, codificante la proteina immunoglobulin µ-binding protein 2 (IGHMBP2). Sebbene al momento attuale non esista ancora nessuna cura per questa malattia, studi recenti di terapia genica implicanti l’adeno-virus associato di tipo 9 (AAV9) hanno dimostrato efficacia nel migliorare il fenotipo clinico in un modello animale di Atrofia Muscolare Spinale 5q (SMA). La SMA è un’altra patologia che colpisce il motoneurone inferiore, per la quale sono stati già avviati trials clinici sfruttanti la terapia genica.
In questo lavoro riportiamo il recupero del fenotipo clinico in un modello murino di SMARD1, in seguito all’iniezione sistemica di un costrutto di AAV9 codificante per il gene IGHMBP2 wild-type, con lo scopo di sostituire il gene mutato. La somministrazione terapeutica del costrutto AAV9-IGHMBP2 ha permesso di reintegrare i livelli della proteina IGHBP2, migliorando così la funzione motoria e la fisiologia neuromuscolare, incrementando la sopravvivenza (incremento del 450%) e migliorando le caratteristiche patologiche a livello del sistema nervoso centrale, dei muscoli e del cuore. Per valutare l’efficacia di questo approccio in un contesto umano, abbiamo differenziato delle cellule staminali pluripotenti indotte (iPS) provenienti da pazienti affetti da SMARD1 in motoneuroni, dopo avervi trasferito il gene IGHMBP2 wild-type. Il risultato è stato un incremento nella sopravvivenza cellulare, così come un incremento della lunghezza assonale in coltura a lungo termine. Questi risultati supportano il potenziale applicativo di terapie geniche AAV9-mediate nella SMARD1, incoraggiando l’utilizzo di questo approccio terapeutico per possibili futuri trials clinici umani.


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